Mads Dittmann Mikkelsen, 22 Kasım 1965 tarihinde Danimarka'nın Kopenhag şehrinin Østerbro bölgesinde dünyaya gelmiştir. Babası taksi şoförü, annesi ise hemşiredir ve kendisi gibi oyuncu olan Lars Mikkelsen adında bir ağabeyi vardır. Gençliğinde profesyonel bir dansçı olmak amacıyla jimnastik ve dans eğitimi alan Mikkelsen, yaklaşık on yıl boyunca dans ettikten sonra ilgi alanını drama ve oyunculuğa yöneltti ve 1996'da Aarhus Tiyatro Okulu'ndan mezun oldu.
Oyunculuk kariyerine, yönetmen Nicolas Winding Refn'in kült filmi "Pusher" (1996) ile başladı. Bu filmde canlandırdığı dazlak ve dövmeli uyuşturucu satıcısı Tonny karakteriyle Danimarka sinemasında hemen dikkat çekti ve serinin ikinci filmi "Pusher II"de (2004) başrole yükselerek performansıyla büyük beğeni topladı. Danimarka'daki kariyeri boyunca "De Grønne Slagtere" (Yeşil Kasaplar) (2003) ve "Adams Æbler" (Adem'in Elmaları) (2005) gibi kara komedilerdeki rolleriyle tanındı.
Mikkelsen'in uluslararası alandaki asıl çıkışı, James Bond serisinin "Casino Royale" (2006) filminde canlandırdığı, kan ağlayan kötü karakter Le Chiffre rolüyle oldu. Bu rol, onun Hollywood'da aranan bir karakter oyuncusu olmasının kapılarını araladı. Ancak Danimarka sinemasıyla bağını hiç koparmadı ve Thomas Vinterberg'in yönettiği "Jagten" (Onur Savaşı) (2012) filmindeki performansıyla kariyerinin en büyük başarılarından birini elde etti. Haksız yere çocuk istismarıyla suçlanan bir öğretmeni canlandırdığı bu rolle 2012 Cannes Film Festivali'nde En İyi Erkek Oyuncu ödülünü kazandı.
Küresel çapta en çok tanındığı rollerden biri ise, 2013-2015 yılları arasında yayınlanan "Hannibal" dizisinde canlandırdığı Dr. Hannibal Lecter karakteridir. Bu rolüyle, ikonik karaktere getirdiği sofistike ve ürpertici yorumla eleştirmenlerden tam not aldı. Kariyeri boyunca "Doctor Strange" (2016) filminde Kaecilius, "Rogue One: Bir Star Wars Hikayesi"nde (2016) Galen Erso ve "Fantastik Canavarlar: Dumbledore'un Sırları" (2022) filminde Gellert Grindelwald gibi büyük bütçeli yapımlarda önemli roller üstlendi. Thomas Vinterberg ile yeniden bir araya geldiği "Druk" (Körkütük) (2020) filmiyle bir kez daha eleştirmenlerin beğenisini kazandı. Son olarak "Indiana Jones ve Kader Kadranı" (2023) filminde de rol almıştır. Kendine özgü karizması ve geniş oyunculuk yelpazesiyle Mikkelsen, günümüzün en saygın Avrupalı aktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir.
